金澤大學研究：高速 AFM 成像揭示大腦酶如何形成十二聚體環狀結構

日本金澤，2025年12月26日 /PRNewswire/ — 金澤大學奈米生命科學研究所(WPI-NanoLSI)的科學家已捕捉到即時影像,展示一種關鍵大腦酵素如何組織自身以協助記憶形成。他們發表於《Nature Communications》的研究揭示,CaMKII酵素形成混合的α/β次單元結構,其交互作用穩定了神經元中與學習相關的訊號。

學習的分子開關

大腦中對學習和記憶最重要的酵素之一是Ca²⁺/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II(CaMKII)。這種酵素就像一個分子開關,開啟和關閉訊號以幫助神經細胞強化其連接— 這一過程稱為突觸可塑性。

當我們學習時,神經元之間的連結(稱為突觸)得到強化。CaMKII透過重組和活化這些突觸內的分子來驅動這種變化。

CaMKII由12個蛋白質次單元組成,排列成環狀。兩種類型的次單元—α(alpha)和β(beta)—在大腦的不同區域以不同比例混合。科學家長期以來一直懷疑這兩種形式之間的精確平衡對記憶形成很重要,但直到現在,還沒有人真正看到α和β次單元如何在酵素結構內結合並共同發揮作用。

拍攝運動中的分子

利用高速原子力顯微鏡(HS-AFM),由柴田幹大(Mikihiro Shibata)領導的金澤大學團隊在單分子層級拍攝了CaMKII的動態運動。影像顯示,α和β次單元在12單元環中以3:1的比例混合,與哺乳動物前腦中發現的天然組成密切匹配。

研究人員還發現,β次單元優先相鄰定位,相鄰機率為83%,在酵素的環狀結構內形成小簇群。

穩定的分子記憶

當酵素被鈣離子和鈣調蛋白活化時—這些訊號與神經元活動相關—這些相鄰的β次單元形成穩定的「激酶結構域複合物」,並持續較長時間。

這種結構降低了酵素的整體催化活性,但維持了一個開放表面,可以繼續與其他蛋白質交互作用,使與記憶相關的訊號傳遞即使在最初的鈣訊號消退後仍能持續。

「我們的高速AFM影片展示了CaMKII如何在分子層級重組自身以穩定記憶訊號,」柴田說。「β次單元就像錨點,將酵素保持在活躍的、支持記憶的構型中。」

實驗方法

• 研究人員結合先進的結構和生化技術來揭示機制:
• 高速 AFM:以奈米解析度捕捉CaMKII次單元的即時運動。
• 生化分析:量化不同條件下的酵素活化和 去磷酸化。
• AlphaFold3建模:預測活化過程中形成的β次單元 二聚體的形狀和交互作用。 
• 這些整合方法揭示了 CaMKIIβ次單元如何穩定活性狀態,並幫助維持長期增強效應(LTP)所依賴的結構記憶—LTP是學習的細胞基礎。

影響與下一步

這些發現為記憶的分子架構提供了新見解,並為研究CaMKII中的突變或次單元失衡如何導致神經和精神疾病開啟了可能性。

該團隊計劃擴展其HS-AFM研究,以觀察CaMKII如何與肌動蛋白絲和突觸受體(如NMDAR)交互作用,這些將酵素活性與神經元形狀和連接性的變化聯繫起來。

術語表

• CaMKII:Ca²⁺/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II,一種參與學習和記憶的關鍵大腦酵素。
• HS-AFM:高速原子力顯微鏡,一種即時觀察分子運動的強大成像方法。
• 次單元:構成較大複合物一部分的單一蛋白質分子。
• 磷酸化:一種開啟或關閉酵素的化學修飾。
• 異源寡聚體:由兩種或多種不同類型次單元組成的分子複合物。

參考文獻

Keisuke Matsushima, Takashi Sumikama, Taisei Suzuki, Mizuho Ito, Yutaro Nagasawa, Ayumi Sumino, Holger Flechsig, Tomoki Ogoshi, Kenichi Umeda, Noriyuki Kodera, Hideji Murakoshi, and Mikihiro Shibata. "Structural dynamics of mixed-subunit CaMKIIα/β heterododecamers filmed by high-speed AFM."

Nature Communications 16, 10603 (2025).

DOI: 10.1038/s41467-025-66527-9

URL: https://www.nature.com/articles/s41467-025-66527-9 

資助

本研究由日本文部科學省世界頂尖國際研究中心計畫(WPI)、JSPS科研費(JP24K21942、JP25H00972、JP22H04926先進生物影像支援(ABiS)、JP23H0424、JP24H01298)以及持田記念醫學藥學研究基金會、上原紀念生命科學財團、內藤紀念科學振興財團、JST CREST(JPMJCR1762給N.K.和H.F.)、JST SPRING(JPMJSP2135)和JST ERATO(JPMJER2403)的資助支持。

聯絡方式

西村公江(女士)
專案規劃與推廣,NanoLSI行政辦公室
金澤大學奈米生命科學研究所
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金澤大學奈米生命科學研究所(WPI-NanoLSI)

透過探索「未知的奈米領域」來理解生命現象的奈米尺度機制。細胞是生命的基本單位。在NanoLSI,研究人員開發奈米探針技術,能夠直接對活細胞內的蛋白質和核酸等生物分子進行成像、分析和操控。透過在奈米尺度視覺化這些過程,該研究所致力於揭示生命和疾病的基本原理。

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關於世界頂尖國際研究中心計畫(WPI)

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WPI計畫主網站:www.jsps.go.jp/english/e-toplevel

關於金澤大學

金澤大學成立於1862年,位於石川縣,是日本領先的綜合性國立大學之一,擁有超過160年的歷史。大學在角間和寶町–鶴間設有校區,秉持「致力於教育的研究型大學,同時向地方和全球社會開放」的指導原則。

金澤大學因其研究機構而獲得國際認可,包括奈米生命科學研究所(WPI-NanoLSI)和癌症研究所,推動跨學科研究和全球合作,促進健康、永續發展和文化的進步。

http://www.kanazawa-u.ac.jp/en/

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SOURCE Kanazawa University